① <高分>求一些小眾電影
《小淘氣尼古拉》法國 漫畫改編,影片中的小孩很可愛
《女王》劇情
《歌劇魅影》音樂,劇情
《小公主》95版,名著改編
《靈異第六感》懸疑
《謊言的誕生》喜劇,劇情
《穿條紋睡衣的男孩》劇情,感人,小說改編
《紫日》劇情
《秘密花園》劇情,名著改編
《蒙古王》中俄合拍,
《菲比夢游奇境》劇情,有些人覺得沉悶,個人喜歡
《漲潮海岸》劇情
《窈窕淑女》奧黛麗赫本主演,老電影
————喜歡的不太出名的動畫:
《浪漫鼠佩德羅》
《霍頓與無名氏》
《籬笆牆外》
《星銀島》
《極地特快》
《奇妙仙子》
《小叮當與失去的寶藏》
② 經典的運用蒙太奇手法的電影請介紹下.
1、肖申克的救贖
《肖申克的救贖》(The Shawshank Redemption)是由弗蘭克·達拉邦特執導,蒂姆·羅賓斯、摩根·弗里曼等主演。該片改編自斯蒂芬·金《四季奇譚》中收錄的同名小說,該片中涵蓋全片的主題是「希望」,全片透過監獄這一強制剝奪自由、高度強調紀律的特殊背景來展現作為個體的人對「時間流逝、環境改造」的恐懼。
③ 跪求好看的歐美喜劇電影
以下是本人 花了 一小時整理的 請勿 粘貼
1 虎口脫險:歐式喜劇片經典作,
2 類 型:動作片 喜劇片 犯罪片 女招待(Waitress) 找到19個BT種子 導 演:安德林妮·夏莉 主 演:... 類 型:喜劇片 家庭片 劇 情:《有完沒完》是Revolution製片廠2005年家庭喜劇片《小鬼上路》(Are We Th...
3《亞飛與亞基》 他們老大很迷信的 這兩個混混號稱飛機雙煞,因為他們跟過的老大全死了,搞的沒人敢收他們
4 喜劇大全 追影(2009) 尋找成龍(2009) 窈窕紳士(2009) 大灌籃(2008) 功夫灌籃/灌籃 渺渺(2008) 硬漢(2008) 功夫無敵(2007) 合約情人(2007) 姨媽的後現代生活(2006) 落葉歸根(2006) 落葉
5〈我的老婆是大佬〉系列
6喜劇片 小鬼特種兵 女孩的姓 我曾侍候過英國國王 成人之間 雙面女友 太壞了 所羅門兄弟 神奇手機
7 小鬼特種兵
8 倒霉熊
9 徒步旅行隊
10 猿王
11 房車之旅
12 親愛的,我把孩子變大了,
13 親愛的,我把孩子縮小了。
14 肥佬博士
15 時光大盜
16 迪士尼 動畫搞笑:翡翠森林 狼與羊
17 終極細胞戰
18 驚聲尖笑系列:以模仿糟改其他影片取樂的新型喜劇片。
19 特別推薦:地球戰場
20 賊與警
21 我的瘋狂男友
22 我的瘋狂女友
23 超級寶貝
24 超級寶寶
25 超級賽亞豆 好像打錯字了
你丫閉嘴 是法國的片子,類似的有 難兄難弟 、法國間諜、王中王、的士速遞 系列 、時空訪客
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變相怪傑
這些都是惡搞電影!
《超級英雄》惡搞類喜劇;推薦!蜻蜓俠的故事!
《元年》惡搞類的喜劇;吃大便和牛拉車追逐那一幕很好笑!
《戴夫號飛船》科幻喜劇;人行飛船里全是小人!
《熱帶驚雷》喜劇;還行吧!
《洋蔥新聞》惡搞類喜劇;裡面有個敲蛋蛋大俠,專門敲壞人的蛋蛋!
《反斗神鷹》惡搞喜劇;比較老的電影,不過很好笑,推薦!
《倒霉愛神》愛情類喜劇;也不錯!
《錄取通知書》喜劇,應該不算喜劇吧!不過也很好看!大學生騙父母的學費既然自己創辦了個大學!
《我為瑪麗狂》喜劇;還可以,喜劇鏡頭少點!
《小姐好辣》喜劇;還可以,女的和男的換了個身體!
《宿醉》今年的!一群人晚上喝醉了,第二天全部忘記昨天的事!房間里離奇的多了只老虎,和嬰兒!於是開始尋找昨天!
《許願石》今年的,裡面鼻屎變成怪獸那點我笑慘了!
《瘋狂的神父》聽說還可以,我暫時還沒看!
《活寶三人組》又名《三個喜劇演員》
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1.《終結者2》—— 難忘結尾的那一瞬
把《終結者2》奉為科幻片中的經典,應該沒有人反對吧。《終結者》系列影片講述的是人類幾乎被自己親手製造的高智能計算機「天網」所毀滅的故事,說起這個系列的電影,其第一集和第三集可以說是中規中矩、製作上乘的動作科幻片,而唯有《終結者2:世界末日》被永遠銘記在了很多人的心裡。
雖然《終結者2》是一部動作科幻片,但最難能可貴的一點是它擁有感人的劇情。而觀眾的感動來自哪裡呢?就是這位T800型機器人,他的任務是從未來回來保護一個十幾歲的孩子,對抗比他更先進的T1000型機器人。
2.《2001太空漫遊》—— 人工智慧之父
斯皮爾伯格繼承大師庫布里克遺志,拍攝了這部未來派的科幻史詩影片,裘迪勞和第六感小神童奧士文的機器人造型頗為神奇。從內容上看,本片最出彩的地方就是人類在去往外太空的過程中,控制飛船運作的人工智慧電腦出了一個小錯誤。但致命的問題是,它的人工智慧甚至帶來了「虛榮心」:它不允許這個錯誤被人記錄下來,於是想盡辦法消滅知情的人,不過最終還是敗給了人類。
導演酷布里克一直都有個願望,那就是拍一部「人工智慧」題材的影片,但是限於當時的技術等各方面原因,在他的有生之年一直沒有實現這個願望。後來他欽定了一個人替他實現,這個人就是斯皮爾伯格。
3.《人猿星球》—— 上帝開了個荒唐的玩笑
提起《人猿星球》,可能很多影迷想到的是2001年的那部特效不錯的科幻動作片,但我們在這里要講的是它的前身——那部誕生於1968年的作品。
影片描述泰勒在太空船里一覺醒來後,著陸在一個陌生的星球上。他發現在這個星球上居住的人類已經變得和動物沒什麼區別。而類人猿成了這里的統治者。他吃驚地發現這個星球上的猿類有著和人類相近的等級制度,人猿是統治者,猩猩是居中階層而黑猩猩則是地位最低下的族群。
泰勒和人猿科學家吉拉、考耐利斯交上了朋友,但他卻受到人猿博士贊斯的百般迫害。最後泰勒逃出了人猿的控制,但他走在海灘上突然看到了坍塌的自由女神像!原來這個被人猿統治的星球正是多年以後的地球。人類的核大戰在很久以前將一切化為烏有,而大自然在重新進化過程中開了個荒唐的玩笑……
這部電影不禁讓我們思考,如果我們不顧一切的破壞這個世界,造物主將用什麼樣的方法來懲罰我們?
4.《星球大戰》—— 一代人的光劍情結
不知大家是否知道,網上被下載次數最多的電影預告片是哪部?答案是《星戰前傳:魅影危機》。這是因為從上個世紀70年代《星球大戰》系列的第一集出現在銀幕上,一直到20年之後《星戰前傳》系列的上映,其間整整承載了一代人的期望。
《星球大戰》系列和其他科幻片相比,沒有晦澀的劇情,也沒有所謂「發人深省」的東西。它成功塑造了手持光劍的天行者形象,而且把「願原力與你同在」印在了人們的腦海之中,以至於這句話成了美國警察對平民常說的告別語。
《星球大戰》用武俠小說般的精彩情節和現在看來仍然不落伍的特技效果征服了觀眾,前幾天我陪一個第一次看《星戰》系列電影的朋友,他在看第一集的時候問我:「為什麼人家70年代拍成的電影,我們到現在也達不到這樣的水平?」這一點,恐怕也是《星戰》留給中國電影唯一的思考題。
5.《獨立日》—— 美國式的主旋律電影
本片被譽為災難電影的超級經典,人們經常拿外星人入侵類題材的電影與這部《獨立日》相比。本片講述的是外星人入侵地球之後,全世界人民如何團結在以美國總統為核心的聯合軍周圍,奮起反擊最終擊敗侵略者的故事。
《獨立日》在特效與搧情方面都做到了登峰造極的地步,巨大場面無與倫比的畫面和音效令這部電影的DVD一版再版;劇中美國總統慷慨激昂的演講令人不禁思考:為什麼美國的「主旋律影片」在狂賺票房的同時,還能在不經意之間能如此打動人?要知道人家可是沒有單位組織觀看這一說的
6.《異形》—— 恐怖片的重新定義
如果說《星球大戰》讓一代人明白了什麼是科幻電影,《異形》則成了很多人在恐怖片方面的「啟蒙」作品。這部電影描述的是飛往外太空的人類遭遇外星異形的故事,前後共拍攝了4部作品加一部外傳,並且至今還在籌劃新的故事。
《異形》區別於其他外星人的特別之處在於它能夠寄生在人類體內,人被感染之後遲早要眼看著怪物從自己的胸口鑽出來,最大的恐懼感也就來源於此。《異形》系列電影的劇本和特效都很成功,讓人在兩小時的觀影過程中脊背徹底發涼。
《異形》最大的成功就是塑造了栩栩如生的外星怪物形象,以至於前不久發行珍藏版DVD的時候,出版商用異形頭顱為外包裝發行限量收藏版,雖然價格不菲卻仍然被搶購,從這一點就可以看出這只恐怖的怪物在影迷心中的地位。
7.《回到未來》—— 前所未有的頭腦風暴
《回到未來》三部曲差不多是與《異形》同一時代的作品,它講述的是與時間機器有關的故事。此類電影最容易出現的問題就是難以在劇情上面自圓其說,因為時間機器這個概念本身就無法讓人完全信服。
但是《回到未來》系列電影不僅成功的為我們講述了一個有關時間旅行的故事,而且一講就是三部電影。本片的劇情非常引人入勝,並且你仔細思考之後會發現它在邏輯上也同樣無懈可擊。如此長度的劇本仍然保持了非常高的邏輯性,創作人員在其中付出的心血可見一斑。
8.《E.T外星人》—— 無數人童年的夢想
《E.T外星人》恐怕是最適合孩子們觀看的科幻片了,裡面沒有嚇人的場面和稱霸地球的怪物,只有貌似醜陋卻心地善良的外星朋友。很多孩子看過之後都會幻想自己也有個這樣的朋友,就像我們都想過要只「機器貓」一樣。
《E.T外星人》給人們留下最深的印象就是那月圓之夜,孩子在外星人的幫助下騎車騰空而起的畫面。從此以後,圓月和騰空騎車人的身影成了這部電影的標志性畫面,如今我們還可以從很多作品中看到它的影子。
最近這部電影發行了收藏版DVD,包裝使用的就是圓月的畫面,碟友習慣將其愛稱為「月餅盒」版,它是收藏這部電影的最佳選擇。
9.《侏羅紀公園》—— 電影特效創造的奇跡
斯皮爾伯格前不久剛剛獲得了電影史上最成功的導演這一榮譽,獲獎的最大原因在於他把商業和藝術充分的結合了起來。縱觀這位大導演的作品,既有《奪寶奇兵》和《大白鯊》這樣的商業類作品,也有《拯救大兵瑞恩》和《辛徳勒的名單》這樣的藝術佳作。更加難能可貴的是他們同樣擁有成功的票房,商業與藝術被斯皮爾伯格完美的融為一體。
這部《侏羅紀公園》是斯皮爾伯格的一部大製作商業電影,它用無比真實的特效營造了一個恐龍的世界。這部電影一上映就立刻引起了轟動,人們從未見過如此逼真的史前怪物,「侏羅紀公園」這個名字也成了逼真電影特效的代名詞。
《侏羅紀公園》的劇情並不復雜,講述的是科學家用DNA技術復原恐龍世界的故事。這個系列電影的最大成功在於以假亂真的恐龍形象,以及讓人透不過氣的緊張情節,是科幻電影難得的精良之作。
10.《黑客帝國》—— 跨世紀的科幻經典
如果說傳統的科幻電影以精彩的特技效果和引人入勝的情節取勝的話,《黑客帝國》系列則為科幻加入了另一個元素:酷。也正是由於這一點,這部影片得到了非常多年輕人的追捧,而它自身的內在品質也同樣沒有辜負全世界的支持者。
《黑客帝國》最大的成功之處在於,它徹底顛覆了人們的世界觀。以往的科幻電影令人思考的是:「將來會不會發生」,而它卻在讓人想:「難道這是真的」。電影描述了生活在22世紀(也許是23世紀甚至更遙遠)的人類不僅肉體被機器奴役,精神也被「麻痹」在20世紀的故事。
按照《黑客帝國》的理論,我們現在的各種知覺都是機器傳遞給大腦的信號,其實我們的身體躺在機器帝國的田野之中,每個人都是一節小小的電池,在為機器帝國輸送生物電能。這樣一個看似荒謬的理論,卻被《黑客帝國》講的極其真實。
從下面找幾部看吧
最殘酷的戰爭片
辛德勒的名單、光榮、兵臨城下、巴頓將軍、U-571、全金屬外殼、瓦爾特保衛漢卡薩拉熱窩、野戰排、拯救大兵瑞恩、太陽之淚
最驚險刺激的間諜片
黑皮書、007系列是、諜中諜系列、法國間諜、諜影重重、臨時特工、特工神童、極限特工、春天的十七個瞬間、沉默的人、王牌大間諜等經典影片。
最驚悚的俠盜、警匪槍戰片
無主之城、偷天換日、勇闖奪命島、戰爭之王、生死時事、教父系列、這個殺人不太冷、計程車司
最華麗的動作片
刀鋒系列、終結者、真實的謊言、史密斯夫婦、殺人三步曲、七武士等經典影片。
最刺激的冒險片
奪寶奇兵、金剛、垂直極限、盜墓迷城系列、南極大冒險、古墓麗影等經典影片。
最真實的災難片
龍卷風、地球末日、後天等經典影片。
最壯觀的史詩片(附下載)
斯巴達三百勇士、特洛伊、亞歷山大大帝、角鬥士、亞瑟王、伊麗莎白輝煌年代
最讓人回味的懷舊片
魂斷藍橋、羅馬假日、亂世佳人、卡薩布蘭卡、畢業生、音樂之聲等經典影片。
最富哲理的影片
肖申克的救贖、楚門的世界、阿甘正傳、勇敢的心、公民凱恩、飛越瘋人院等經典影片。
最浪漫的情感片
西部往事、斷背山、英國病人、克萊默夫婦、大象、燃情歲月、鐵達尼號、當男人愛上女人、當哈利遇上莎麗、無痛失戀、兩小無猜、情書
最好的科幻片
變形金剛、人工智慧、第五元素、黑客帝國系列、E.T外星人、神奇的遙控器
最好的魔法片
魔戒三部曲、金剛、潘神的迷宮、龍騎士、哈利波特系列、加勒比海盜、天降奇兵、納尼亞傳奇、貝奧武夫:北海的詛咒(模擬人動畫)
最讓好的卡通片
龍貓、幽靈公主、風之谷、天空之城、千里千尋、獅子王、怪物公司、海底總動員、冰河世紀系列、側耳傾聽等經典影片。
一生必看的藝術片
最具誘惑的情色片
鄰家女孩、失樂園、本能系列、S日記、我的單身日記、色即是空
讓男人流淚的悲劇片
耶穌受難記、美麗人生、鋼琴師、慕尼黑慘案、海上鋼琴師、天堂的孩子、天堂電影院
最爆笑的喜劇片
驚聲尖笑系列、虎口脫險、黃金三鏢客、捕鼠記等經典影片。
一生必看的恐怖懸疑片
十二怒漢、鬼眼、死神來了系列、午夜凶靈系列、沉默的羔羊、七宗罪、死國、催眠、驚魂計、人骨拼圖
④ 有哪些搞笑的電影可以推薦
《兩桿大煙槍》是一種犯罪行為主演的喜劇,傑森三兄弟及弗萊徹飾演。這部電影於1998年8月28日在英國首播。
艾迪(尼克·莫倫)敏捷思維是字母的主人。與之相配套的三個朋友,艾迪巨資參與黑道的大賭注是,不想落入圈套,他必須支付50萬個賭債。 Unged畫家實踐和他的朋友們折磨的大腦女子改革,推出了固定CLO。
出乎意料的是,這群不安分的Dupin販子正在向他們的葯品供應商哭錢,並在同一天進行盜竊。在販Du者盡一切可能從葯品供應商那裡獲得資金之後,艾迪他們很幸運地享受了它。然而,他們並不知道這個看似簡單的盜竊背後,涉及更強大的角色。他們手中的兩根破碎的香煙也隱藏著許多故事。
查理盡管貧窮,但他非常善良。他在路上救出了那個流浪的女人,和她住在一起,房子破了但很溫暖。每次他沒有一分錢查理為了找點吃東西,他會故意犯罪進入監獄。場景有所改善,流浪的女人已經成為一個唱歌和跳舞的紅星,但是好看的觀點太短了......
這《摩登時代》被認為是在美國歷史上最好的電影之一和查理·卓別林最著名的作品之一。
「喜劇演員正在給別人帶來智慧和快樂,留下一顆孤獨的心,只面對黑暗。 「
⑤ 那些已經實現了人類再生技術,你需要哪一款
【東音社按】這兩年,在日本,人類進入100歲時代,成為熱點話題。日本,其生物科技技術的領先地位,是其成為長壽之國的重要原因。這里,東音社特別選取了日經BP資深編輯整理的,影響人類生命的13項黑科技,以饗讀者。本文整理自《黑科技:驅動世界的100項技術》一書,經東方出版社授權發布。
再生醫療是利用正常的細胞組織治療因生病、受損而失去功能的臟器和人體組織的技術。再生醫療大體可以分為培養表皮、軟骨、片狀心肌細胞,細胞重組,向人體注射細胞、使用細胞葯物等幾種方法。目前獲得日本醫葯品醫療設備法律(《葯機法》)批准、納入保險治療范疇的再生醫療產品共有四種。其中,利用細胞再生、重組等組織工程學技術的產品共有三種,分別是J-TEC(Japan Tissue Engineering)公司推出的體外培養患者表皮細胞切片、用於治療燒傷的「Jace」產品;培養患者的軟骨細胞,包入高分子凝膠後移植到關節的「Jack」產品;泰爾茂(TERUMO CORPORATION)公司推出的將嚴重心衰患者的肌肉細胞切片、移植到心臟表面的「Heart Sheet」產品等。
細胞葯物方面,JCR制葯(JCR Pharmaceticals)公司推出了「TEMCELL HS注」產品。將骨髓間充質幹細胞作為有效成分,可以有效控制白血病造血幹細胞移植後產生的免疫反應。
無論是風險企業還是大型制葯企業,日本國內再生醫療產品的研發技術迅速發展。
「免疫檢查點抑制劑」幫助免疫T細胞識別人體免疫反應的漏網癌細胞,利用T細胞攻擊癌細胞進而達到治療目的。
人體免疫系統可以識別和排除異物。免疫系統的一部分,一種名為「細胞毒性T細胞」的免疫細胞主要負責識別和攻擊異物。當然人體免疫系統為了避免免疫過度攻擊自體細胞,所以預留了抑制免疫反應的通路,這就是「免疫檢查點」。
免疫檢查點抑制劑就是阻礙免疫檢查點,刺激細胞毒性T細胞攻擊癌細胞的新型抗癌葯物。癌細胞十分狡猾,會利用免疫檢查點的機制巧妙避開免疫T細胞的攻擊。
代表性的免疫檢查點抑制劑有小野葯品工業(ONO PHARMACEUTI-CAL)的「Opdivo」、美國默克集團(Merck)的MSD的「Keytruda」等。Opdivo和Keytruda等葯物與細胞毒性T細胞表面的「PD1」免疫檢查點分子結合,阻礙部分癌細胞的PDL1和PD1的結合,也就解除了免疫反應的限制。
Opdivo等葯物在部分癌症治療中發揮了令人驚嘆的效果,各家公司也紛紛加入免疫檢查點抑制劑的開發陣營,競爭愈發激烈。與Opdivo類似,除了與PD1分子結合外,也有與PDL1結合,或者與其他免疫檢查點分子結合的葯物陸續研發成功。
癌細胞感染上溶瘤病毒後,病毒會迅速繁殖並最終溶解癌細胞。癌細胞被溶解、破壞後,溶瘤病毒會擴散到細胞外,繼續感染下一個癌細胞。這也會激活人體自身的免疫功能。如果與熱門的Opdivo等癌症治療葯物一起使用,治療將取得事半功倍的效果。
溶瘤病毒可以改變、重配多種病毒的基因,比如導致感冒的腺病毒,導致單純性皰疹感染症的皰疹病毒等。這些特性可以防止癌細胞以外的細胞感染病毒,即使感染也很難繁殖。
2015年,美國安進(Amgen)公司的IMLYGIC正式獲得審批。此後多家大型制葯公司紛紛出手,以獲得風險企業研發的葯品技術和銷售權。
日本也在研發相關技術。Oncolys BioPharma公司在溶瘤病毒研究方面取得了不菲成績,研發出了Telomelysin,並於2017年在日本招募食道癌患者開始臨床試驗。
嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CART療法)是將免疫細胞改造成人為攻擊型細胞,強力摧毀癌細胞的細胞療法。
CART療法的主流療法利用了癌症患者自身的T細胞。具體來說,首先從癌症患者的血液中分離出一種名為「T細胞」(圖中藍色細胞)的免疫細胞,在T細胞中嵌入「嵌合抗原受體」(圖3-4上橙色部分)基因。嵌入成分的T細胞只對癌細胞產生反應,具有攻擊癌細胞的免疫細胞功能。增加「超強攻擊型」T細胞的數量後重新輸入患者體內。此時回到患者體內的超攻擊型T細胞充分發揮癌細胞的攻擊作用,同時增強細胞活性並不斷繁殖,保證長期的高度攻擊能力。
2017年8月末,瑞士諾華公司(Novartis)研發的「tisagenlecleucel」嵌合抗原受體T細胞療法(CART療法)首次被美國認可。
接受CART療法治療後,大部分患者的病情得到控制。諾華公司以一種危及生命的白血病為實驗對象,以癌細胞共通的記號作為目標,使用CART療法進行治療,用葯3個月之後發現,83%的患者體內癌細胞幾乎全部消失。
此外,惡性淋巴瘤治療方面,Kite制葯(Kite Pharma)風險企業已經向美國遞交了CART療法的認定申請。日本國內方面,諾華日本法人公司諾華制葯,與寶日醫生物技術及第一三共公司(Daiichi Sankyo Company)共同研發重度白血病、惡性淋巴瘤方面的CART療法應用。與超強攻擊效果相伴生的是CART療法的副作用。應用於臨床後,如何快速發現、應對副作用也成為需要解決的課題。此外,現階段的CART療法全部是「量身定做」,生產和配送成本高昂。相關方今後不僅要考慮如何降低成本,還應該從社會層面研究醫療費的支付難題。
在可能患癌的部位輕輕一噴,幾分鍾之內只有癌細胞部位會發光,這就是「癌症熒光噴霧」。不久的將來,癌症熒光噴霧作為輔助內鏡檢查和手術的利器,有可能出現在醫療現場。
為了將這種噴霧應用於乳腺癌「術中快速病理診斷」技術中,2018年獲得葯品批准,目前癌症熒光噴霧的性能評審工作已經全面開展。食道癌的內鏡檢查、手術安全性測試工作也拉開序幕。
這種噴霧的學名是「熒光探針」,由東京大學研究生院葯學研究科、醫學系醫學研究科的浦野泰照教授與美國國立衛生研究所(NIH)小林久隆主任研究員共同開發。試劑與某些蛋白分解酶反應後就會發出熒光,其主要成分是有機小分子。
熒光探針是一種結合了氨基酸和若丹明類熒光分子的試劑,正常狀態下無色無熒光。試劑遇到癌細胞表面的蛋白分解酶後,加水分解的熒光分子馬上從氨基酸中游離出來,進入癌細胞內部並發出熒光。在疑似癌症的地方只要噴上不到1毫克的噴霧,幾分鍾內患癌之處就會亮起來。
該試劑臨床研究的重要領域就是乳腺癌。為了避免病灶殘留,乳腺癌手術過程中需要現場製作切片(切除斷面)標本,檢測癌細胞是否徹底清除,這就是「術中快速病理診斷」。熒光探針技術可以迅速做出診斷,是減輕外科、病理醫生負擔的重要手段。
迄今為止,熒光探針技術在驗證中取得了90%以上的准確率,可以明確識別乳腺癌。以濟生會福岡綜合醫院(福岡市)為中心,多所機構正在對乳腺癌進行臨床研究,並收集一整年的數據。按照要求,向醫葯品醫療器械綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)申請進行葯物臨床試驗時,必須提交相關數據。快的話熒光探針將在2018年度提出葯品准入申請。
在乳腺癌手術中,為了保護乳房形態完整,很多患者都選擇了部分切除,但是部分切除法也增加了癌症殘留的風險。為了檢查有無殘留,所以手術中需要進行「術中迅速病理診斷」,但是不少醫療機構都面臨著病理醫生不足、業務量大等問題,很難徹底實行。
五稜化葯(Goryo Chemical)和浜松光電(Hamamatsu Photonics)公司都加入了研究陣營。東京大學浦野教授授權,五稜化葯負責製造熒光探針,浜松光電則著手研發量化測量熒光強度的裝置。
「體內醫院」是人體自身在必要場合、必要時間進行診斷和治療的技術。
被稱為「智能納米機器」的納米分子在體內遊走,對癌症等疾病進行現場診斷和治療。納米醫療項目中心(Innovation Center of Nano Medicine)以「體內醫院」為主要目標,該項目已經入選日本文部科學省創新產出項目據點COINS計劃,中心主任是片岡一則。
為了實現智能納米機器技術,片岡等人開發出了靶向攻擊癌症的葯品釋放系統。利用親水性和疏水性高分子作為組織,用納米膠囊(高分子膠束)包裹葯劑直達患處進行治療。
包裹抗癌葯的高分子膠束開發凝結了眾人心血,需要把高分子膠束的直徑設計成病毒大小的30納米和100納米,只有這樣才能保證其不會進入正常組織的血管間隙,但能進入癌症組織血管特有的大間距縫隙。只有這樣才能保證對癌症的靶向用葯效果。
癌症組織的PH(氫離子指數)值低於正常組織,發生反應後,高分子膠束破損,內部的抗癌葯被釋放出來。高分子膠束像「特洛伊木馬」一樣進入癌症組織,發起猛烈進攻。不少企業正在研發包裹抗癌葯物的高分子膠束技術,臨床試驗正在進行中。
包裹抗癌葯物的高分子膠束是實現智能納米機器技術的第一步。第二步,片岡等人正在致力於兼具診斷、治療效果的葯劑研發。成果之一就是「納米機器造影劑」,它有利於通過MRI(核磁共振成像)可視化檢查癌症中惡性、難以治療的部分。包裹了錳造影劑的納米粒子在胃酸的作用下,只對癌症特有的環境產生反應,釋放造影劑。
片岡認為納米機器技術的最終目標是收集患者體內的所有生物信息,反饋給內置於體內的晶元,從而完成疾病診斷。可以說這個設想與小行星探測器構造相像,也許未來的哪一天,半個世紀前科幻電影《神奇的旅程》(Fantastic Voyage)中描繪的世界真的會成為現實。
「虛擬腸鏡」利用多層螺旋CT(計算機斷層攝影)拍攝大腸,通過計算機處理製作大腸的三維圖像,幫助醫生發現息肉、癌症病變,也被稱作「CT結腸鏡」。
虛擬腸鏡使用16排以上的多層CT短時間內精確拍攝大腸的蠕動情況,這種技術已經開始在臨床使用。多層CT拍攝的無數薄片橫斷圖像組合成三維圖像後,幾乎與內窺鏡的觀察效果相差無幾,所以這種技術也被稱為「虛擬內窺鏡」。
經過臨床觀察研究,虛擬腸鏡技術在找出病變的靈敏度、特異度方面與內窺鏡檢查不分伯仲,不少深度體檢機構也開始引入虛擬腸鏡檢查。大腸褶皺多且形狀彎曲,使用虛擬腸鏡之後,即使是隱藏在褶皺內側的病變也可以准確發現。
CT檢查過程中,少量的放射線輻射是不可避免的,據日本國立癌症研究中心介紹,模擬整個虛擬腸鏡檢查過程後,二體位的輻射量共計為2-3mSv,是灌腸X射線檢測輻射量(10-12mSv)的約1/5。
目前的大腸癌檢查中,首先需要對患者進行大便潛血試驗,確定為陽性後再進行大腸內窺鏡檢查。考慮到服用瀉葯、事先處理過程的復雜和羞恥心等眾多因素,女性對內窺鏡檢測往往敬而遠之。而且實際檢測過程中,真正需要檢測的人群只有三成左右。不僅如此,檢查時內窺鏡從肛門插入再拔出,隱藏在大腸褶皺內側的隱藏病變很難被發現。
腸道細菌療法是一種向大腸注入腸道菌群,調整腸部環境,治療和預防疾病的治療方法。有研究報告表明,腸道菌群中的正常菌群紊亂是腹瀉、便秘、肥胖的主要原因。最近又有研究結果證明,腸道菌群不僅會導致潰瘍性大腸炎、過敏性腸炎等疑難疾病,還會誘發神經系統疾病、冠狀動脈疾病等多種疾病。
腸內細菌的注入分為以下幾種:糞便的腸內移植,腸內缺少細菌的膠囊移植、治療腸部菌群疾病的投葯等。
日本國內多家醫療機構就糞便移植療法進行臨床試驗和研究,研究的對象是容易感染疑難腸道傳染病、潰瘍性大腸炎的老年住院患者。其中順天堂大學的研究小組主要對潰瘍性大腸炎患者進行糞便移植和抗菌葯組合治療方法的研究。服用抗菌葯物後,腸內菌群的數量大幅減少,而移植糞便後,腸內菌群得到極大改善。
治療過程中,抗菌葯服用完畢後,在當日採集的患者糞便中加入200克左右的生理鹽水,製作400毫升左右的溶液,將溶液注入闌尾。移植完成6小時內,用大腸內窺鏡檢查確認。
迄今為止的臨床研究中,約八成完成治療的患者症狀明顯改善,研究者對腸道菌群進行分析後發現,與無效菌群相比,有效菌群的主要構成細菌——「擬桿菌門」比例大幅增加,說明患者腸內的菌群逐漸穩定。
順天堂大學研究小組今後計劃開展克羅恩病的糞便移植和抗菌葯組合治療方法。克隆病患者的腸道菌群十分紊亂。
「非侵入式血糖持續檢測」是一種不採血(非侵入式)而直接測定血糖變化的檢測手段。該方法在患者腹部、腕部皮下組織安裝感測器,通過測定組織間質液的葡萄糖電流轉換來模擬血糖數值的上下變動。
2017年1月,患者自己隨時測量血糖的「FreeStyle Libre」產品問世,9月納入日本保險范疇。該產品由美國雅培公司日本分公司負責銷售。使用「FreeStyle Libre」可以不採血而直接實時測定14天的血糖數據。「FreeStyle Libre」產品的特徵是無需醫生,患者自己來管理機器。感測器裝入人體後,患者只要用閱讀器接觸感測器,馬上就可以得知當時的血糖數據,還可以了解血糖值升降情況。這款產品有利於預防低血糖,合理控制飲食、控制血糖上升,還可以提醒用戶運動時隨機應變,甚至可能改變傳統的糖尿病治療。
在「FreeStyle Libre」上市之前,雅培公司於2016年12月發售了「FreeStyle Libre Pro」產品。這是一款醫生專用產品,最長測量時間為14天。有專家表示:「監測時間為兩周的情況下,每周可以對葯物的服用量和種類進行調整,分析血糖結果後給患者開出最適合的處方。」這款產品優點良多,既可以持續記錄患者的血糖變化,又有助於發現患者夜間低血糖情況。
這兩款產品都採用了電流波動極小的設計,不需要刺穿手指修正數值。而以前的產品大多需要刺穿指尖采血,是侵入式的檢測方法。
「血管內造影技術」主要用於心絞痛等心血管疾病的診斷,可以測量動脈粥樣硬化的量、分布、形狀以及血管內膜有無撕裂等。
近年來,「血管內窺鏡檢查」發展尤為迅速,還有利用超聲波實時觀察血管斷層圖像的「血管內超聲波檢查(IVUS)」技術。兩種技術都不需要X射線檢查,所以患者無需擔心放射線的影響,也便於醫生觀察。該技術20世紀90年代開始用於臨床,技術革新不斷進步。
血管內窺鏡檢查的一大技術革新來源於大冢控股集團(Otsuka Holdings)旗下的JIMRO公司。該公司在2017年5月發售全新血管內窺鏡「angiography IJS 2.2」,新產品採用了3 MOS相機和LED光源,輸出圖像高清完美。
血管內窺鏡的另一種技術革新就是「alinfusion」,冠動脈自然不用提,就連血液大量流動的主動脈也是清晰可見。新技術有利於醫生觀察主動脈的細微損傷,比如目前為止很難診斷的主動脈夾層的前兆等。
而IVUS方面,越過血管病變部位直接插入導管,導管尖端搭載了超聲波收發裝置,可以緩慢拍攝病變部點陣圖像。超聲波的頻率從過去的40MHz提高到60MHz,解析度大幅提高、縮短檢查時間的新產品也已問世。
高解析度技術有助於看清血管內壁的粥狀動脈硬化分離情況,還可以對改善動脈狹窄的植入支架內膜新生情況輕松做出評價。檢查時間短,冠動脈插入時間減少,缺血的風險也極大減輕。
以前診斷心絞痛、心肌梗塞等缺血性心血管疾病時,必須用造影劑填滿血管內腔,利用X射線照射進行導管冠動脈造影檢查,患者不僅被輻射,還不一定能檢查出粥狀動脈硬化的形狀和發展情況。
使用類似剪刀功能的蛋白質(核酸酶)切斷各種生物基因(DNA),基因修復過程中,通過改變DNA序列來修改細胞的遺傳因子,或者替換相似的DNA序列,從斷處植入從其他生物中取出的DNA序列,這就是基因編輯技術。有了基因編輯技術,人類可以自由改變物種的基因,開發新食品和葯物,其在生物領域的應用也在不斷拓展。
迄今為止,基因編輯技術歷經三代:第一代是「鋅指核糖核酸酶(Zinc-Finger Nucleases,ZFN)」技術,第二代是「轉錄激活因子樣效應因子核酸酶(Transcription Activator-Like Effector Nucleases,TALEN)」技術,第三代則是「基因編輯技術(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats,CRISPR/Cas 9)」技術。其中CRISPR/Cas 9技術可以在短時間內完成基因編輯且價格低廉,很快風靡全球。利用CRISPR/Cas 9技術,人類可以改變植物、魚、線蟲、老鼠、豬、猴子、人等各種物種的基因,技術的普遍適用性也加快了其普及的腳步。
不少國家利用CRISPR/Cas 9技術培養轉基因動物,進行重組細胞等試驗。該技術不僅用於實際生活中,培育了不少優良品種,通過收集物質生產的高小細胞,進行基因治療等,還在農林水產、化學、醫療等領域全面開花。
舉例來說,使用CRISPR/Cas 9技術可以改變抑制肌肉生長的基因,培育出膘肥體壯、食用部位大增的豬、鯛魚等。另外,去除先天性黑朦(LCA)——一種疑難眼病異常基因的研究也在進行當中。
以前的轉基因技術一般是使用放射線照射多個個體,改變個體的基因特性,選出照射後偶然變異、符合要求的個體(突變體),提取相似的DNA序列進行同源重組,嵌入需要導入的遺傳片段。
諸如培育轉基因的基因敲除小鼠情況下,同源重組的費用需要300萬—500萬日元,時間1-2年。隨著CRISPR/Cas 9技術的登場,費用僅僅需要幾千日元,時間也縮短到一個月左右。
「新一代小型測序技術」是高速讀取遺傳因子、基因組鹼基排序的小型裝置。
2015年,英國的牛津納米孔科技(Oxford Nanopore Technologies)公司全球首發了一款名為MinION的產品。MinION只有手掌大小,與個人電腦連接使用。公司免費提供主機,用戶只需要購買1千美元1張的一次性感測器即可。因為其個頭小巧,一改以往的不便,可以在戶外使用。為了在宇宙空間實現水的再利用,美國國家航空航天局(NASA)引進MinION測定水的污染狀況。
牛津納米孔科技公司2017年年末以後會發行更小、更便宜的產品。由於減少了讀取基因組(DNA)、核糖核酸(RNA)的感測器的數量,其一次性部分的成本降低了1/3-1/5。放眼全球,不止牛津納米孔科技公司一家擁有新一代小型測序技術,日本量子生物系統公司(Quantum Biosystems)也在著手研發相關技術,我們期待未來市場更加活躍。
遺傳因子攜帶生物體各種功能的蛋白質信息,生物遺傳信息的總體——基因組中存在著無數遺傳因子。疑難雜症的成因、新葯的研發都離不開對遺傳因子和基因組的分析。
生物種類不同,基因組的信息總量也不同。人類基因組大約有30億對鹼基,這樣龐大的基因組檢測不得不依靠高速讀取技術和「新一代小型測序技術」的支持。從眾多基因組片段中讀取鹼基信息,聯網搜索讀取的片段信息就可以得到原生物的基因組排序。
高速、大量分析數據的技術迅速普及,但是引進的費用需要數千萬日元到數億日元不等,過於昂貴。但是為了增加基因片段信息,對熒游標識進行光學檢測,大型的裝置又是必不可少的。MinION利用特殊蛋白感測器,測定通過單位DNA、RNA時的電流,進而完成基因解析。因為簡化了讀取基因的CCD攝像頭和激光技術,設備的體積也更加小巧。
「冷凍電鏡」技術將生物分子等測量物放在零下200攝氏度左右的超低溫環境中,利用電子束拍攝圖像,通過計算機進行分析,最終獲得測量物的微小立體結構。冷凍電鏡英文名稱Cryo-Electron Micros中的「cryo」就是超低溫的意思,它自2013年年末迅速獲得各界關注。
冷凍電鏡的解析度為1埃米(0.1納米)——接近單個原子大小,可以對蛋白質等生物分子立體結構進行精確解析。解開生物分子、感染症「元兇」的生物分子構造後,對醫葯品等的開發大有裨益。如果能解開植物光合作用的分子構造,我們甚至可以人工完成光合作用,從太陽光中合成有機物。
冷凍電鏡技術的具體使用步驟如下:首先打斷解析對象——蛋白質等生物分子的粒子結構,製作嵌入極限粒子的冰凍樣品。每個蛋白質分子約為10納米大小,冰凍樣品可容納多個粒子。將樣品放入冷凍冰境進行觀察,一個晚上的時間,設備可以自動拍攝數百張的高解析度電子顯微鏡圖像。單張圖像上拍有數百個粒子,那麼一晚時間拍攝的蛋白質粒子總數將超過10萬。從中選出幾萬個完整良好的數據,用計算機進行分析,最終可以獲得更詳細的立體構造信息。
如果樣品品質良好,電鏡甚至可以觀察到構成分子的原子,觀察1周左右可以獲得5埃米解析度的圖像,一個月左右就能得到原子模型。
1台冷凍電鏡需要1億—2億日元的投資配套,不少研究機構、大學、制葯化工企業已經陸續引進。冷凍電鏡行業較為有名的企業包括日本的日本電子(JEOL)等。
冷凍電鏡出現之前,科學家主要通過結晶體X射線衍射分析法解析生物分子的結構。使用X射線照射結晶體後,隨著結晶內部密度的不同,X射線會發生衍射,利用物理原理解析晶體的立體結構。結晶越規則,體積越大,得到的立體結構信息就越詳細。不過生物分子的高質量結晶很難得到,所以至今還有不少蛋白的立體結構謎團尚未解開,業界也期待不需要結晶體的冷凍電鏡解析更多蛋白的結構。
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